第(di)三章：內(nei)源性大(da)麻素系統的神(shen)奇(qi)之(zhi)處(chu)

歡(huan)迎來(lai)到(dao)介(jie)紹【內源性(xing)大麻(ma)(ma)素(su)系統(tong)】(Endocannabinoid System，簡稱ECS)的單元，揭(jie)開大麻植物、大麻(ma)素(su)藥物(wu)神奇(qi)的功(gong)效的(de)面紗(sha)。其(qi)實，CBD并不厲(li)害，厲(li)害的是(shi)我(wo)們人體內一(yi)個(ge)神秘(mi)的生(sheng)理(li)系(xi)(xi)統。

在本(ben)單(dan)(dan)元中，我們(men)也會探(tan)索四氫(qing)(qing)大麻酚（THC）和(he)大(da)(da)麻二(er)酚(fen)（CBD）等(deng)不(bu)同(tong)(tong)大麻素(cannabinoids) 如(ru)何在體內產生復雜(za)(za)的作用。本(ben)章(zhang)內(nei)容(rong)是(shi)整(zheng)個(ge)(ge)大麻(ma)(ma)產(chan)業(ye)的根基(ji)，也是(shi)大麻能治病(bing)的(de)根源(yuan)。

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什(shen)么(me)是內(nei)源(yuan)性大(da)麻素(su)系(xi)統(tong)？

本質上(shang)，內源性大麻素系(xi)統(tong)是一組(zu)被稱為「大麻(ma)素(su)受體(ti)」的蛋白質，與另一(yi)組與(yu)(yu)脂(zhi)肪(fang)酸組合(he)，被稱為(wei)「內(nei)源(yuan)性大(da)麻素」的(de)分子結合(he)而成的。這些內源(yuan)(yuan)性(xing)大麻素以無(wu)數種(zhong)方式(shi)與大麻(ma)素(su)(su)受體相(xiang)互作用(yong)，在(zai)包括人(ren)(ren)類在內的(de)數(shu)千種(zhong)不同動物物種(zhong)中擔任收發(fa)信號(hao)、控制和調節廣泛代謝(xie)功(gong)(gong)能的角(jiao)色。

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內源性大(da)麻素系統是(shi)怎么運(yun)作(zuo)的呢？

在(zai)人類和(he)其他脊椎動物中，ECS由兩(liang)個主要的大麻素受體（稱為(wei)CB1和CB2受體(ti)）組成，此(ci)(ci)外還有(you)許多修飾(shi)主要受體(ti)作用(yong)的次(ci)要受體。這些受體(ti)遍(bian)布全身（包(bao)括(kuo)大腦(nao)(nao)、脊(ji)髓、主(zhu)要(yao)器官、骨(gu)骼、皮(pi)(pi)膚和(he)消化(hua)系統）。大麻(ma)素受(shou)體依(yi)賴(lai)(lai)于人體產生的化學(xue)信(xin)號(hao)，稱為(wei)內源性(xing)大麻素(su)。

兩(liang)種最重要的內源(yuan)(yuan)性(xing)大麻素是(shi)「花生四烯(xi)乙醇胺(an)」（anandamide）和「2-花生四烯酸(suan)甘油酯」（2-arachidonoylglycerol, 2-AG）。這(zhe)些內(nei)(nei)源(yuan)性大麻素(su)在中樞神經系統(tong)的(de)神經元(yuan)（神(shen)經(jing)）細胞(bao)的(de)突觸中產(chan)生，并響應各種生(sheng)物信(xin)號而(er)釋(shi)放。

ECS直接(jie)或間(jian)接了(le)參與了(le)許多(duo)(duo)的重要身體功能(neng)，有非(fei)常(chang)多(duo)過去被誤解的疾病(bing)(bing)（例如：纖維肌疼(teng)(teng)痛癥，偏(pian)(pian)頭(tou)痛，大腸激躁(zao)癥等(deng)），目前發現是部(bu)分(fen)或全(quan)部的ECS系統(tong)不(bu)平衡(heng)而造成(cheng)的。

不幸(xing)的是，目前很(hen)少醫生懂(dong)得關于(yu)大麻和ECS的(de)專門知(zhi)識(shi)，因(yin)為(wei)目前(qian)在醫(yi)學院中(zhong)很(hen)少(shao)(shao)教導這種(zhong)(zhong)知(zhi)(zhi)識。使(shi)用大麻時，植物大(da)麻素(su)與(yu)(yu)大麻素受體(ti)相(xiang)互作用，其(qi)產(chan)生(sheng)的效(xiao)果取(qu)決于(yu)各種(zhong)因(yin)(yin)素，例如(ru)相(xiang)互(hu)作用(yong)發(fa)生在人體(ti)的(de)(de)哪(na)個部位(wei)、人的(de)特(te)定(ding)醫(yi)學或(huo)遺(yi)傳(chuan)(chuan)特征、劑(ji)量、情(qing)(qing)緒(xu)和當前的健(jian)康(kang)狀(zhuang)態。

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人(ren)(ren)體(ti)(ti)內的(de)大麻(ma)素受體(ti)

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激動(dong)劑、拮抗劑和(he)抗(kang)激動(dong)劑

如果配(pei)(pei)體與(yu)受體結(jie)合但(dan)不產(chan)生作(zuo)用(yong)，則被歸類(lei)(lei)為(wei)“拮抗(kang)劑(ji)”。這些物(wu)質(zhi)可能是有用的，因為它們阻止(zhi)(zhi)受體被激動劑利(li)用，從而可(ke)以各(ge)種方式(shi)(shi)調節激動(dong)劑的(de)作用(yong)。拮抗(kang)劑也被稱為“阻(zu)滯劑(ji)”。也許最著(zhu)名的拮抗劑(ji)(ji)是β受體(ti)阻滯劑，它可以阻斷(duan)腎上腺(xian)素(su)等激素的活性并減(jian)少心(xin)(xin)臟的過度(du)活動(dong)。

如(ru)果(guo)配體與(yu)受體(ti)結合(he)并(bing)產(chan)生與激動劑相反(fan)(fan)的作(zuo)用，則稱為“抗激動劑”，抗(kang)激動劑也(ye)(ye)可(ke)以被拮抗(kang)劑(ji)阻斷。抗激(ji)動(dong)(dong)劑的一個有趣(qu)的例子是naloxone（納洛酮，為(wei)嗎啡(fei)受體拮(jie)抗(kang)劑），naloxone可抵消激動劑的作用(yong)(如：海(hai)洛(luo)因，嗎(ma)啡或芬太尼…等μ-opioid類(lei)藥物)，并有助於預防甚至(zhi)逆轉μ-opioid類藥物使用過(guo)量(liang)的(de)副(fu)作用(yong)。

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變(bian)構(gou)調節劑(ji)（Allosteric Modulators）

變(bian)構(gou)調(diao)節劑可(ke)以是(shi)陽性或(huo)陰(yin)性，如果為陽(yang)性，則可增加(jia)激(ji)動劑(ji)的生(sheng)物(wu)活性。許多苯二(er)氮(dan)卓(zhuo)類藥(yao)物是正變構調節劑，并(bing)以(yi)(yi)許多(duo)微妙的(de)方式增強(qiang)神經傳導物質(zhi)GABA在其主要(yao)GABA-A受體(ti)上(shang)(shang)產(chan)生(sheng)(sheng)鎮(zhen)(zhen)靜，舒(shu)緩作用。顧(gu)名思(si)(si)義，負變構(gou)調節劑以各種微妙的(de)方式降低了激動劑(ji)的(de)生物(wu)活(huo)性。一些苯二(er)氮卓類實際上(shang)是(shi)GABA的負(fu)變構(gou)調節劑(ji)。

同(tong)樣，在大麻產(chan)生的一大堆相(xiang)關(guan)大麻素化(hua)(hua)合物中，有一(yi)些充當大(da)麻(ma)素受體的(de)負或正(zheng)變(bian)構調節(jie)(jie)劑(ji)，稍(shao)后我們(men)將詳細討(tao)論這(zhe)個概念。

上(shang)面我們(men)已經介紹(shao)了受(shou)體(ti)配體(ti)的(de)基礎(chu)知識(shi)以(yi)及它們(men)的工(gong)作原理，下(xia)面讓我(wo)們仔(zi)細看看CB1和CB2受體及(ji)其(qi)區(qu)別：

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CB1 受體(ti)（I型(xing)(xing)大(da)麻素受體）

各種大麻素與(yu)(yu)CB1受(shou)體相互作用(yong)，包(bao)括THC，anandamide和2-AG。但是，這些(xie)大麻(ma)素并不能完全與(yu)CB1受體完(wan)美(mei)結合。

事實(shi)上(shang)，2-AG被認(ren)為(wei)是(shi)CB1受(shou)體(ti)的(de)唯(wei)一(yi)完全激(ji)動劑(ji)（某些(xie)合(he)成(cheng)(cheng)大麻素除外(wai)）。THC和anandamide均被(bei)視為(wei)“部分激動(dong)劑(ji)(ji)”。另一(yi)(yi)方(fang)(fang)面(mian)，CBD作為負(fu)變構調(diao)節劑，但似(si)(si)乎(hu)與CB1受(shou)體的(de)相(xiang)(xiang)互作用較(jiao)弱。

CB1受(shou)體(ti)是(shi)調節(jie)“體內(nei)平衡”（體內生(sheng)物(wu)過程之間(jian)的健康平衡(heng)）的(de)重(zhong)要手段。 體(ti)內平衡是(shi)(shi)對體(ti)(ti)溫、體液平衡(heng)和汗(han)腺(xian)調節(jie)、食欲和食物攝入(ru)；血(xue)糖(tang)濃(nong)度、離子(zi)濃度(du)，免疫(yi)反應(ying)（例如(ru)炎(yan)癥(zheng)）以及一系(xi)列(lie)相關功能。

體(ti)內平衡(heng)意味著所有(you)身體系統(tong)都(dou)在協(xie)調(diao)工(gong)作，以使身(shen)體保持(chi)最佳狀(zhuang)態(tai)。內源性(xing)大麻素系統(tong)，尤(you)其是CB1受(shou)體，會(hui)不(bu)斷接收有關所(suo)有這些過(guo)程(cheng)狀態的信(xin)息（以不同(tong)組(zu)(zu)合(he)，比例(li)和(he)劑量的配(pei)體形式(shi)），并(bing)以特定方式(shi)起作用(yong)，同步修復擾亂平(ping)衡的所有問題。

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CB2受體（II型大(da)麻(ma)素受體）

CB2最(zui)主(zhu)要的(de)功(gong)能似乎(hu)是在調節(jie)免(mian)疫(yi)系統的作用，像(xiang)是發(fa)炎反(fan)(fan)應(ying)，細胞的遷(qian)移(yi)，以及(ji)定時的(de)細胞凋亡(wang)。它同(tong)時也(ye)在(zai)骨質和(he)骨密度(du)的調控(kong)，扮(ban)演(yan)了非(fei)常重要(yao)的角色(se)(se)，和(he)(he)新的(de)骨頭組織的生(sheng)(sheng)成以(yi)及舊(jiu)的(de)骨(gu)頭組織(zhi)(zhi)的(de)移除(chu)都有(you)關系。

就(jiu)(jiu)像是(shi)CB1受體(ti)一(yi)般，有許(xu)多的(de)配(pei)體(ti)(ti)與CB2相(xiang)互(hu)調控，而(er)不同的配體(ti)(ti)都有(you)各自(zi)調(diao)(diao)控的(de)機轉(zhuan)和極(ji)限(xian)。舉例而言(yan)，anandamide會(hui)和CB1和CB2兩個受(shou)體(ti)互動，但主要以CB1為主(zhu)，而CB2對(dui)于2-AG則為(wei)唯一(yi)的(de)(de)受(shou)(shou)體(ti)，同時對CB1和CB2而言(yan)(yan)都是(shi)完全激動(dong)劑(ji)(full agonist)，也說明在這兩(liang)個內(nei)生性大麻(ma)素之間，2-AG扮(ban)演了生(sheng)理上更重要(yao)的(de)(de)角色．

THC也(ye)會(hui)和CB2作用，作為一個部(bu)分激動(dong)劑(partial agonist)，CBD則(ze)被發現為CB2的(de)部(bu)分(fen)拮抗劑(partial antagonist)．而另(ling)一(yi)個(ge)研(yan)究則指出(chu)CBD為(wei)CB1的負(fu)向(xiang)變構調節(jie)劑(negative allosteric modulator)。

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植物大麻素(su)如何(he)作(zuo)用于內源性大(da)麻素系統

THC(四氫大麻酚(fen))、CBD(大麻二酚)、CBG（大麻萜酚(fen)）等(deng)植物(wu)性(xing)大麻(ma)素(phytocannabinoids)，能(neng)夠單(dan)獨與內源性大麻素作用，也能夠與其(qi)他大麻(ma)素(su)以及(ji)萜烯化合(he)物(wu)組合(he)后(hou)與內源性大(da)麻素系統相互作用(yong)。

由于已經存在不同(tong)(tong)的大麻素(su)和(he)(he)萜烯化合(he)物，加(jia)上(shang)(shang)數量(liang)眾多(duo)(duo)的其他(ta)成分(fen)也能夠(gou)互相(xiang)作用引起不同反應(ying)，因此實(shi)際(ji)上能夠(gou)被(bei)創(chuang)造出來(lai)的組合是(shi)無限多的(de)。多(duo)樣的組(zu)合(he)方式能夠在醫療上用于(yu)(yu)治療多(duo)種特(te)定的(de)(de)病癥(zheng)， 甚至能(neng)夠依(yi)據使用者(zhe)不(bu)同體質、年齡、健康(kang)(kang)狀況(kuang)等等(deng)而有(you)不(bu)同的使用方式。

雖然單(dan)(dan)個大麻素通常就已經具(ju)有(you)相當(dang)可觀的(de)生(sheng)物活性(xing)，但若將(jiang)多個(ge)大麻(ma)素(su)組(zu)(zu)合(he)使用(yong)將能提供更大(da)的醫療潛(qian)力。大麻素和萜烯(xi)化(hua)合物結(jie)合使用能夠比(bi)各(ge)(ge)個(ge)單(dan)獨使(shi)用在醫學(xue)上更(geng)有用(yong)的概念(nian)(nian)被(bei)稱(cheng)為(wei)(wei)”隨從效(xiao)應”(entourage effect)，也稱協(xie)同效(xiao)應(ying)。

可(ke)(ke)是(shi)(shi)，目前針(zhen)對大麻素和(he)萜烯化合(he)物(wu)的各(ge)種可能組合(he)和適(shi)用(yong)劑量仍(reng)然還處(chu)(chu)于(yu)起步的階(jie)(jie)段，所以到(dao)目前為止，我(wo)們(men)(men)對(dui)于可能(neng)產生的效果的確切(qie)性質或(huo)是(shi)不同(tong)組合(he)(he)對(dui)使(shi)用者(zhe)的影響尚無(wu)統一定論(lun)。

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四(si)氫大(da)(da)麻酚(THC)在體(ti)(ti)內的效(xiao)果(guo)

如果食用THC，它會被胃腸道吸(xi)收(shou)(也(ye)會在(zai)食道(dao)(dao)與一(yi)些大(da)麻(ma)素受體(ti)(ti)結(jie)合(he))，并進入(ru)肝臟，在進入(ru)血管之(zhi)前(qian)被代(dai)(dai)謝。當由肝(gan)臟(zang)處(chu)理(li)時，THC實際(ji)上會(hui)轉化(hua)(hua)為(wei)一(yi)種代謝(xie)物(wu)，稱為11-羥(qian)基-Delta（9）-四氫大(da)麻酚，也稱(cheng)為11-羥基(ji)-THC或11-OH-THC。這(zhe)種代謝物具有高(gao)度的精神活性，解釋(shi)了為什么(me)(me)THC食(shi)品可以賦(fu)予如此強烈(lie)的(de)“欣快(kuai)感(gan)”，并(bing)且比THC更容易穿透(tou)血(xue)腦屏(ping)障，這意味(wei)著其藥(yao)用效(xiao)果(guo)可能(neng)更(geng)(geng)高。

但是(shi)(shi)，如果將其以舌下(xia)滴服，霧(wu)化或吸煙的方式，則大量的THC會通過口腔和肺(fei)部(bu)的黏(nian)膜(mo)迅速(su)進(jin)入血管，從那裡(li)可以通過循(xun)環系(xi)統(tong)在身體周圍快速移動（與(yu)白(bai)血球(qiu)和其他(ta)免(mian)(mian)疫(yi)細胞相(xiang)互作用），并(bing)且可(ke)以到達(da)主要(yao)器官(guan)和中樞神(shen)(shen)經系(xi)統(tong)。

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大(da)麻二酚(fen)(CBD)在體(ti)(ti)內的(de)效果(guo)

但(dan)是(shi)CBD與(yu)這兩種(zhong)受體的相(xiang)互(hu)作(zuo)用似(si)乎較弱(ruo)，所以許多(duo)作用可能是通過(guo)更間(jian)接(jie)的方式(shi)實(shi)現的。例如，一般認為(wei)CBD可能(neng)有(you)助(zhu)于增加(jia)大腦中CB1受體的表(biao)現(xian)，從(cong)而增加THC的(de)潛在(zai)作用。

研(yan)究還指出CBD通過(guo)與稱(cheng)為脂肪酸結(jie)合蛋白(bai)（FABP）的特(te)殊蛋白(bai)結(jie)合來(lai)抑制體內(nei)的花生四烯(xi)乙醇（內源(yuan)性(xing)大麻素）胺分解(jie)。通過抑(yi)制其分解，CBD能(neng)有(you)效地增加人(ren)體中的(de)花生四(si)烯乙醇胺水(shui)平。

一般(ban)還認為(wei)CBD也可能影(ying)響(xiang)內(nei)源性大(da)麻素系(xi)統的次(ci)級受(shou)體(ti)，例(li)如(ru)GPR55和GPR18受體。CBD也(ye)影響與來(lai)自完全不(bu)同信號(hao)系統相關(guan)的受(shou)(shou)體，如香(xiang)(xiang)草受體，多巴胺受體和5-羥色胺受體(ti)。事實上，就像某些(xie)苯(ben)二氮(dan)?類藥物一樣(yang)，CBD也是GABA-A受(shou)體的(de)負(fu)變構調(diao)節(jie)劑！

因(yin)(yin)此，CBD至少(shao)有(you)五種調節THC和其他大麻素作用(yong)的(de)主(zhu)要(yao)方法：透(tou)過主要的大麻素受(shou)體，次(ci)要(yao)的(de)大(da)麻素受體(ti)，鴉片類(lei)(lei)受(shou)體(ti)(ti)/血清(qing)(qing)素受體，增(zeng)加大腦中CB1受(shou)體的(de)數量或(huo)增加(jia)花(hua)生(sheng)四烯乙醇胺的循(xun)環。很有可能還(huan)有(you)更多CBD在(zai)人體(ti)中的運(yun)(yun)作方式尚(shang)待發現。

這些作(zuo)用可(ke)能并(bing)不全(quan)是正面的，例如說，最(zui)近一(yi)項研究(jiu)指(zhi)出，CBD實(shi)際上可以阻(zu)(zu)礙THC作為治療青光眼的療效(xiao)。THC可以(yi)有(you)(you)效(xiao)減輕(qing)青光眼患(huan)者的(de)眼壓(ya)，所以(yi)長期以來用作緩解青光眼(yan)，而CBD則(ze)最早在(zai)2006年(nian)被發(fa)現(xian)(xian)反而會(hui)增(zeng)加使用者(zhe)眼壓。

在(zai)2018年(nian)，研(yan)究(jiu)(jiu)人員發(fa)現，將THC和CBD結(jie)合使(shi)(shi)用時，CBD實(shi)際上阻(zu)止了(le)(le)THC的降(jiang)壓效(xiao)果。在這項研究中，研究人員發(fa)現(xian)THC是(shi)通過CB1和GPR18受(shou)體發(fa)揮(hui)作(zuo)用(yong)。

盡管近年來(lai)人們對CBD的藥(yao)用潛力表現出極(ji)大的興趣，但我們(men)仍然(ran)對于(yu)(yu)CBD發揮其主(zhu)要作用的機(ji)制(zhi)了解(jie)甚(shen)少(shao)。內源性大麻素系(xi)統猶如(ru)數百萬種不同(tong)拼(pin)圖碎片般復(fu)雜，而我(wo)們仍然還(huan)處于(yu)了解拼(pin)圖如(ru)何(he)組合(he)在一(yi)起(qi)的最早(zao)階段。